ASCO: Summit Akeso ivonescimab mejora la supervivencia en el ensayo Harmoni-6

Un fármaco experimental contra el cáncer de pulmón desarrollado por Akeso y Summit Therapeutics redujo el riesgo de muerte en un 34% en un ensayo de fase avanzada muy seguido de cerca, según los resultados publicados el domingo.

Combinado con quimioterapia, el fármaco mantuvo con vida a los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico escamoso una mediana de cuatro meses más que la combinación estándar de inmunoterapia y quimioterapia, un resultado estadísticamente significativo, según un resumen publicado el domingo antes de una presentación en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica. El ensayo de Fase 3 se realizó en China, y un estudio global de Fase 3 está en curso.

"El hecho de que muestre una mejora en la supervivencia global en una población de pacientes difícil de tratar es muy alentador", dijo el Dr. Suresh Ramalingam, director ejecutivo del Instituto de Cáncer Winship de la Universidad de Emory. "Soy consciente del hecho de que este ensayo se realizó exclusivamente en China, y eso plantea la pregunta de cómo estos datos se aplican a las poblaciones de pacientes fuera de China, lo que requerirá investigaciones futuras."

Llamado ivonescimab, el anticuerpo biespecífico tiene como objetivo PD-1 —similar al medicamento más vendido de Merck, Keytruda— y VEGF —similar al Avastin de Roche—. Se ha convertido en objeto de intenso debate en las comunidades oncológica y de inversión. Algunos dicen que ivonescimab y fármacos similares podrían ser el sucesor del exitoso medicamento contra el cáncer de Merck, Keytruda, mientras que otros advierten que decepcionará como otras ideas que alguna vez fueron prometedoras, como los fármacos dirigidos a TIGIT, un receptor inmunitario.

Las narrativas contrapuestas se reflejan en el precio de las acciones de Summit Therapeutics, con sede en EE. UU., que obtuvo los derechos de ivonescimab fuera de China de Akeso. Las acciones de Summit se han disparado casi un 600% en los dos años transcurridos desde que Summit afirmó que ivonescimab controlaba los tumores de manera más efectiva que Keytruda en un ensayo separado realizado en China. La acción ha caído en el último mes por las preocupaciones de que el fármaco no será tan efectivo en una población global.

Estudios anteriores han demostrado que ivonescimab puede controlar eficazmente los tumores, un criterio de valoración conocido como supervivencia libre de progresión. Eso generalmente no es suficiente para solicitar la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., que exige pruebas de que los fármacos contra el cáncer pueden mantener con vida a las personas durante más tiempo. Los fármacos VEGF más antiguos que controlaban eficazmente los tumores tuvieron dificultades para mejorar la supervivencia, lo que generó dudas sobre si la promesa inicial de ivonescimab se mantendría.

En el ensayo Harmoni-6 presentado el domingo, ivonescimab combinado con quimioterapia mantuvo con vida a los pacientes durante una mediana de 27,9 meses frente a 23,7 meses para las personas que recibieron un fármaco PD-1 solo y quimioterapia, una mejora de cuatro meses.

"No está claro qué tan significativo es eso", dijo la Dra. Deborah Doroshow, profesora asociada de medicina, hematología y oncología médica en la Icahn School of Medicine at Mount Sinai. "Ciertamente, no son dos meses, pero tampoco es una diferencia enorme, y creo que en términos de si vivir cuatro meses más es significativo, depende absolutamente de la persona que lo está viviendo."

Las personas que recibieron inmunoterapia en el grupo de control vivieron un promedio de seis meses más de lo esperado, lo que genera preguntas sobre si el ensayo inscribió una población de pacientes representativa y si la ventaja de ivonescimab podría ser mayor de lo reportado en el estudio, dijo Doroshow, quien forma parte del comité directivo del ensayo global Harmoni-3 en curso de ivonescimab.

Una posible razón de la discrepancia es que el estudio se realizó en China, donde las personas han respondido históricamente mejor a los fármacos PD-1 y VEGF independientes, dijo Ramalingam de Emory. La única manera de determinar si combinar los dos en una sola molécula produce resultados diferentes para poblaciones más amplias es realizar estudios adicionales en Occidente, dijo.

Hasta entonces, Ramalingam calificó los resultados del ensayo como "buenas noticias" para los pacientes chinos.

"Hay un nuevo enfoque en el cáncer de pulmón de células escamosas que extiende la supervivencia en aproximadamente cuatro meses, lo que es una mejora sustancial dado que esta es una población de pacientes donde el progreso ha llegado en pequeños pasos", dijo.

Summit planea informar los resultados de supervivencia libre de progresión de los pacientes con cáncer escamoso en el ensayo global Harmoni-3 en la segunda mitad de este año. Espera compartir los resultados de los pacientes no escamosos en la primera mitad del próximo año.

Un supuesto beneficio de los fármacos dirigidos a PD-1/VEGF es la capacidad de administrarlos de forma segura a personas con cáncer de pulmón escamoso, un subtipo causado más comúnmente por el tabaquismo. Estos tumores tienden a aparecer cerca de los principales vasos sanguíneos de los pulmones, y bloquear el VEGF puede impedir que esos vasos sanguíneos se reparen a sí mismos, lo que lleva a una hemorragia potencialmente fatal.

En el ensayo presentado el domingo, el sangrado de cualquier gravedad ocurrió en casi una cuarta parte de las personas del grupo de ivonescimab, el doble que en el grupo de control. Menos del 3% de los casos se consideraron graves frente a aproximadamente el 1% de las personas que recibieron el fármaco PD-1 tislelizumab, según las diapositivas que se presentarán el domingo, donde el presentador describe la seguridad de ivonescimab como comparable.

De manera más amplia, tanto los fabricantes de medicamentos como los inversores quieren saber si los fármacos PD-1/VEGF sucederán a Keytruda y a fármacos similares como Opdivo de Bristol Myers Squibb como tratamientos principales. Los inhibidores de puntos de control como Keytruda han transformado el tratamiento del cáncer de pulmón y ahora se utilizan en docenas de otros cánceres. Keytruda por sí solo tiene 44 indicaciones y generó más de 30.000 millones de dólares en ventas para Merck el año pasado.

Reemplazar a Keytruda en todos los lugares donde se usa hoy y potencialmente expandirse a nuevas indicaciones crearía "un mercado muy grande", dijo Daina Graybosch, analista de Leerink Partners. Esa perspectiva ha impulsado una avalancha de acuerdos.

Los acuerdos de licencia relacionados con fármacos PD-1 alcanzaron los 30.000 millones de dólares el año pasado, casi duplicando el pico anterior de 16.000 millones de dólares en 2017, pocos años después de que Keytruda y Opdivo llegaran al mercado. Merck y Bristol Myers Squibb fueron parte de la reciente avalancha, con ambas compañías firmando acuerdos potencialmente multimillonarios para fármacos PD-1/VEGF.

Pero es poco probable que ivonescimab y fármacos similares se utilicen tan ampliamente, dijo Ethan Smith, director de oncología en Norstella, especialmente porque enfrentan más competencia de otros fármacos emergentes como los conjugados de anticuerpos y fármacos que Keytruda cuando entró al mercado hace más de una década.

Los datos de un conjugado de anticuerpos y fármacos de Merck y su socio Kelun también se presentan este fin de semana en la reunión de la ASCO. El fármaco experimental redujo el riesgo de progresión tumoral en un 65% en un estudio de cáncer de pulmón realizado en China, según un resumen publicado antes de la reunión.

Si bien Merck cree que habrá un lugar para los fármacos PD-1/VEGF y está entusiasmada con el que está desarrollando, la compañía no espera que se conviertan en el próximo Keytruda, dijo la Dra. Marjorie Green, jefa de desarrollo clínico oncológico global de Merck.

"Es un momento emocionante en oncología", dijo Green. "Nunca pensé que estaríamos en posición en el cáncer de pulmón de debatir cuál de las nuevas terapias es la mejor, porque simplemente no ha habido muchos avances. Keytruda ha sido simplemente una terapia fundamental y la gente dice: '¿Qué va a desplazarla?' Y creo que es una buena noticia para las personas que desafortunadamente son diagnosticadas con cáncer de pulmón que estemos en posición de decir, sabes qué, puede haber múltiples opciones de cosas que podemos hacer, y luego esperamos combinarlas y ayudar aún más."